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科研 | Nat Commun.：综合细胞因子和代谢物分析显示新冠肺炎患者的免疫代谢重编程具有治疗意义（国人佳作）
编译：微科盟牙牙更健康，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。
微科盟原创微文，欢迎转发转载。
细胞因子释放综合征（CRS）是新冠肺炎重症患者感染SARS-CoV-2引起多器官损害和致死的主要原因。新陈代谢可以调节机体对感染性疾病的免疫反应，然而我们对宿主新陈代谢如何与炎症反应相关以及影响新冠肺炎患者细胞因子释放的了解仍然有限。在这项研究中，我们对健康对照、轻度和重度新冠肺炎患者的血清样本进行代谢组学和细胞因子/趋化因子图谱分析，并描绘它们的整体代谢和免疫反应图景，确定了从轻度到重度患者循环代谢产物与细胞因子/趋化因子之间的相关性逐渐增强，并进一步揭示了重度新冠肺炎患者与高炎症有关的代谢途径紊乱。我们还证明，通过补充代谢物或药物抑制来靶向精氨酸、色氨酸或嘌呤代谢，可以调节来自SARS-CoV-2感染猕猴分离的外周血单核细胞(PBMC)体外炎症细胞因子的释放。总体而言，这项研究为新冠肺炎患者的免疫代谢相互作用提供了新的见解，并表明代谢干预可能被用作抑制SARS-CoV-2诱导的CRS的合理策略。
论文ID
原名：Integrated cytokine and metabolite analysis reveals immunometabolic reprogramming in COVID-19 patients with therapeutic implications译名：综合细胞因子和代谢物分析显示新冠肺炎患者的免疫代谢重编程具有治疗意义
期刊：Nature Communications
IF：12.121发表时间：2021.03通讯作者：胡泽平，黄爱龙，唐霓
通讯作者单位：清华大学，重庆医科大学
实验设计
实验结果
为了了解宿主代谢与新冠肺炎患者CRS的相关性，我们对同一有症状的新冠肺炎患者队列中的血清样本进行了代谢组学和细胞因子谱分析，队列包括17名健康对照、14名轻度和23名重度新冠肺炎患者，血清样本取自入院后1~18天左右的患者。另一组独立队列为7名轻度患者，其纵向随访时间点发生在症状出现后4-36天。我们收集了这些患者的临床信息，并对这些患者的血清样本进行了免疫学和生化实验，以及代谢组学和细胞因子谱分析。为了确定代谢和细胞因子释放之间的关系，我们进行了代谢产物和细胞因子水平之间的相关性分析，并进一步验证了代谢干预对SARS-CoV-2感染猕猴PBMC体外释放细胞因子的功能影响(图1a)。
(a) 队列的整体情况（包括21例轻度患者、23例重症新冠肺炎患者和17例健康对照)。(b) 根据靶向代谢组学和非靶向代谢组学检测到的血清代谢物，t-SNE图将健康对照组(n=17)、轻度患者(n=14)和重度患者(n=23)进行了分组。(c，d) 火山曲线图比较轻度(c)或重度(d)患者与健康对照组的血清代谢物。显著改变的代谢物以红色(增加)和蓝色(减少)突出显示。显著增加或减少的前5种代谢物用文字标记。双侧Mann-Whitney U检验，然后进行Benjamini-Hochberg(BH)多重比较检验，FDR<0.05，FC>1.25或<0.8。（e） 轻度(c)和重度(d)患者的KEGG代谢途径单侧Fisher精确检验，其次是FDR<0.1的BH多重比较检验。（f） 反应SARS-CoV-2感染的关键紊乱代谢途径示意图。灰色结节代表未经检测的代谢物。代谢物的变化用颜色强度表示，边框用统计显著性进行颜色编码。 2.新冠肺炎患者血清样本的代谢谱分析
为了确定与SARS-CoV-2感染相关的代谢紊乱，我们使用靶向和非靶向代谢组学分析17名健康对照和44名新冠肺炎患者的血清样本。靶向代谢组学共鉴定出134种代谢物，非靶向代谢组学共鉴定出155种代谢物，靶向代谢组学和非靶向代谢组学共鉴定出36种代谢物，随着疾病严重程度的增加，这些代谢物表现出一致的变化。通过整合靶向和非靶向代谢组学数据集，我们总共确定了253个代谢物，包括来自靶向代谢组学的134个代谢物（包括36个重叠代谢物）和来自非靶向代谢组学的119个代谢物（不包括36个重叠代谢物），并在健康对照组(n=17)、轻度(n=14)和重度(n=23)患者之间观察到了不同的代谢概况。为了确定SARS-CoV-2感染是否与其他呼吸系统疾病具有相同的代谢紊乱，我们收集了20名非新冠肺炎急性上呼吸道感染患者的血清样本，然后进行了靶向代谢组学分析，观察三组之间有明显的分离，表明新冠肺炎患者的代谢发生了明显干扰。火山图突出显示了健康人(n=17)和轻症患者(n=14)之间的89种差异代谢物，表明正常对照组(n=17)与重症患者(n=23)之间，新冠肺炎的代谢水平明显失调(图1c，d)。为了描述COVID-19患者与健康对照组相比的代谢途径失调的特征，我们进行了通路富集分析，观察到轻度和重度患者的初级胆汁酸生物合成、氨基酸代谢和核酸代谢均受到显著干扰(图1e)。相反，一些代谢途径，如烟酸盐和烟酰胺代谢、色氨酸代谢和柠檬酸循环(TCA循环)仅在重症患者中发生改变(图1e)。有趣的是，随着疾病严重程度呈持续上升或下降趋势的代谢物大多与嘌呤代谢、烟酸和烟酰胺代谢、色氨酸代谢、三羧酸循环和精氨酸代谢有关。我们以前的工作已经证明，精氨酸缺乏与SFTSV感染的T细胞调节失调有关。琥珀酸是TCA循环的中间产物，已被证明是巨噬细胞炎症期间的一种先天免疫信号分子，随着疾病严重程度的增加，琥珀酸表现出连续增加的趋势。此外，犬尿氨酸的增加以及色氨酸和5-羟色胺的下降表明限速酶吲哚2，3-双加氧酶1(IDO1)的活性增强。研究发现，在先天性免疫反应和获得性免疫反应(包括SARSCOV-2感染)过程中，宿主与病原体的相互作用会改变NAD+代谢，包括SARS-COV-2感染。我们观察到，作为NAD+代谢的关键代谢物，烟酰胺单核苷酸(NMN)水平随着新冠肺炎病情的加重而降低。值得注意的是，新冠肺炎患者的这些核心紊乱代谢产物在非新冠肺炎急性上呼吸道感染患者中与健康对照组相比没有显著变化，我们还观察到新冠肺炎患者中几种溶血磷脂酰胆碱(LPC)升高。综上所述，我们的数据描绘了随着新冠肺炎严重程度的增加而发生的整体代谢变化(图1f)。 3.新冠肺炎患者细胞因子释放与代谢改变的关系
为了阐明SARS-CoV-2感染后代谢和炎症反应之间的相关性，我们评估了新冠肺炎患者和健康对照组的细胞因子和趋化因子水平。与先前的研究报告相一致，新冠肺炎患者的28种细胞因子和趋化因子与健康对照组相比显著升高。特别是，与慢性阻塞性肺疾病相关的细胞因子，包括IL-6、IL-1β、IL-10、IL-18和IFN-γ，显示出从健康对照组到轻度和重度患者随着疾病严重程度递增的情况，突出了重度新冠肺炎患者患者广泛而强烈的炎症反应。接下来，在调整了年龄和性别之后，我们使用线性回归分别对轻症和重型患者的细胞因子和代谢产物进行独立相关分析，结果显示细胞因子和代谢产物有显著的相关性。系统通路分析表明，在轻度患者中，代谢途径失调与几种细胞因子(如IL-15、IL-10和IL-2RA)高度相关；然而，在重症患者中，代谢途径失调与重要的炎性细胞因子(如IL-6、IP-10、IL-8、巨噬细胞集落刺激因子和IL-1α)密切相关(图2a)。值得注意的是，包括IL-6、IP-10和M-CSF在内的炎性细胞因子与轻度到重度患者的代谢物之间的相关性日益增强；此外，与轻症患者相比，重症患者代谢产物和细胞因子之间的总体相关性更强。14种炎性细胞因子，如IL-6、M-CSF、IP-10、GM-CSF、IL-18、IL-1α和IL-1β，与重症患者的精氨酸代谢、色氨酸和NAD+代谢、嘌呤和嘧啶代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、三羧酸循环和初级胆汁酸代谢密切相关(图2b-e)。这些观察结果表明，宿主代谢重编程与CRS相关的炎性细胞因子具有广泛和高度的相关性。其中，参与精氨酸代谢的几种关键代谢物(如精氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、瓜氨酸、尿素和脯氨酸)与重症患者的CRS相关细胞因子(如IL-6、IL-1β、M-CSF、IL-12p70、干扰素-α2)显示出很强的相关性(图2f)。此外，嘌呤代谢(如黄嘌呤、黄嘌呤、鸟嘌呤、腺嘌呤、鸟苷酸、腺苷和鸟嘌呤)与CRS相关细胞因子(如IL-6、M-CSF、单核细胞趋化蛋白-3、GM-CSF、IL-1α和IL-1β)有很强的相关性(图2g)。参与色氨酸和NAD+代谢的代谢产物，如犬尿氨酸和NMN，与MCP-3、M-CSF和IL-6呈正相关；相反，烟酸与IL-6和IP-10呈负相关(图2h)。总体而言，重症患者代谢物和细胞因子之间的相关性表明，这些代谢途径的紊乱与新冠肺炎的高度炎症有着千丝万缕的联系。
为了进一步确定SARS-CoV-2感染后代谢产物和细胞因子之间的动态相关性，我们对症状出现后4-36天住院的轻度患者的代谢物和细胞因子数据进行聚类分析，确定了四个主要的纵向轨迹簇，它们表征了这些对SARS-CoV-2感染有急性抗体应答的患者的不同代谢和免疫特征。富集在簇1中的分子在症状开始时增加，但在住院期间逐渐减少；簇2中的分子在症状开始时急剧下降，并在以后的时间点保持稳定水平；而簇3中的分子保持稳定水平，但在后期呈现延迟升高；簇4包含逐渐升高的分子，并在晚期下降(图3a)。与CRS相关的三种细胞因子(IL-6、IP-10和M-CSF)属于簇1(图3b)。值得注意的是，与CRS39高度相关的IL-6水平在症状出现的前两周略有下降，并在后期保持在较低水平(图3b）。干扰素-γ诱导蛋白IP-10/CXCL-10被认为是CXC趋化因子家族成员，在新冠肺炎中具有促炎和严重程度相关的属性。IP-10水平在治疗初期急剧下降，并在住院期间维持在相对较低的水平(图3b)。在最初的治疗阶段，髓系细胞因子M-CSF也一直快速下降，之后维持在一个稳定的水平(图3b)。此外，簇2中的促炎细胞因子，包括G-CSF、IL-8、MIP-1α和MCP-3，在轻度患者中也显示出低于健康对照组的水平，并在住院期间保持在稳定水平(图3b)。然而，簇3(如IL-17A和TNF-β)和簇4(如IL-1α、IL-1β、IL-18和MCP-1)中的促炎细胞因子随着随访时间呈上升趋势(图3b)。这些结果表明，在住院的轻度患者中，炎症免疫反应的减轻可能伴随着临床的康复。有趣的是，富集在簇4中的几种细胞因子与抑制炎症反应和病毒复制有关，如IL-10和干扰素-α2(图3B)。据报道，IL-10在抗炎细胞群和抑制免疫亢进方面发挥作用，随着时间的推移继续升高，并保持在较高水平(图3B)。我们观察到在住院期间干扰素-α2水平持续升高(图3B)，IL-10和IFN-α2水平的升高可能反映了控制炎症反应和病毒感染的负反馈环的存在。这些数据表明，在住院的轻度患者中，随着促炎细胞因子的下降和临床的恢复，可能会发生保护性免疫反应。接下来，我们研究了集中在四个簇中的代谢物，以及特定代谢物-细胞因子的相关性。有趣的是，与精氨酸代谢相关的代谢物在簇2和簇3中富集(图3c)。我们观察到精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸和脯氨酸呈上升趋势，而瓜氨酸呈下降趋势(图3d)，据报道，精氨酸代谢在免疫反应的调节中起着关键作用。相关分析显示精氨酸代谢的中间产物与包括IL-6、M-CSF和MIP-1β在内的促炎细胞因子高度相关(图3e)。色氨酸代谢和NAD+代谢紊乱明显表现为相关代谢物的改变，呈现四种轨迹(图3c)。增加的代谢物(即色氨酸、吲哚)和减少的代谢物(即犬尿氨酸、犬尿酸)反映了色氨酸尿氨酸途径过度激活的减弱(图3d)，这在调节炎症中起着重要作用。此外，犬尿氨酸与促炎细胞因子IP-10、MCP-3和M-CSF呈正相关，色氨酸与MIP-1α呈负相关，暗示色氨酸代谢在炎症反应中的调节作用(图3e)。此外，嘌呤代谢的很大一部分中间体呈上升趋势，如肌苷和腺嘌呤(图3d)，并与大多数促炎细胞因子呈负相关(图3e)。总体而言，我们的数据确定了随着住院轻度患者临床康复的代谢物-细胞因子相关动力学。
（a） 随访轻度新冠肺炎患者(n=7)血清代谢物、细胞因子明显改变的轨迹聚集。以健康对照组的代谢物和细胞因子丰度为基线。黑线表示每个簇的平均轨迹。（b） 随访患者不同时间点细胞因子热图比较(n=7)。颜色强度代表每个间隔内平均细胞因子丰度相对于健康对照组的log2倍变化。（c） 每类代谢物的通路富集分析。（d） 随访患者(n=7)代谢产物相对丰度轨迹。在特定的时间间隔，蓝色实线穿过每一次测量的平均值，虚线表示健康对照组(n=17)的测量平均值。广义加性模型(GAM)回归线用黑色实线表示，灰色填充区给出的回归线的置信区间为95%。P值采用单因素方差分析。（e） 分别位于簇1(左)、簇2(中)、簇3和簇4(右)的代谢物和核心CRS相关细胞因子之间显著关联的弦图。双侧t检验，然后进行BH多重比较检验。 5.调节代谢对外周血单个核细胞释放细胞因子的影响
本研究描述了细胞因子与代谢产物之间的相关性，因此我们查找干预精氨酸代谢、色氨酸代谢和嘌呤代谢是否能调节细胞因子的诱导，为此，我们首先用SARS-CoV-2实验感染了一只恒河猴(雌性，5岁)。虽然在感染过程中没有观察到明显的临床症状，但感染SARS-CoV-2的恒河猴确实在感染后1-8天体重略有下降。鼻咽拭子中的病毒RNA载量在7d可被检测到。还发现感染SARS-CoV-2的恒河猴肺组织局部炎性浸润，肺泡增厚。此外，IL-6、MCP-1,IL-10, G-CSF, IL-12 (p40), MIP-1β, TGF-α, and IL-1α在7d时明显升高。这些结果与之前的研究一致，该研究表明恒河猴可以感染SARS-CoV-2，并表现出快速的病毒复制和炎症反应。然后，我们在7d从感染SARS-CoV-2和模拟感染的恒河猴中分离出PBMC，并通过优化的浓度测量了用干扰这些关键代谢途径的代谢物或化合物处理后的细胞因子水平(图4a)。有趣的是，我们观察到补充精氨酸显著抑制了SARS-CoV-2诱导的PBMC的促炎细胞因子的释放，其中大部分与CRS有关，包括IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、TN F-α、GM-CSF、G-CSF和MIP-1α(图4b)。值得注意的是，IL-10水平的升高也受到抑制，IL-10是抑制巨噬细胞和树突状细胞(DC)群体释放促炎细胞因子的主要原因(图4b)。然而，补充精氨酸并不改变从健康供者分离的PBMC中细胞因子的释放或代谢谱，包括精氨酸相关代谢物，暗示血清精氨酸代谢可能在SARS-CoV-2诱导的炎症反应中起到一定的改善作用，可作为新冠肺炎慢性阻塞性肺疾病的潜在治疗靶点。免疫细胞中色氨酸转化为犬尿氨酸的过程受到IDO1酶的调控，上述患者血清循环犬尿氨酸/色氨酸(Kyn/Trp)比值升高暗示IDO1活性升高。加入IDO1抑制剂Epacadostat可以抑制SARS-CoV-2诱导的促炎细胞因子的释放，包括IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α、GM-CSF、G-CSF、IL-17A和MIP-1α，这证实了色氨酸代谢在SARS-CoV-2感染时过度释放细胞因子中的重要作用(图4c)。值得注意的是，Epacadostat治疗还显著抑制了细胞因子的释放，如IL-6、IL-1α和IL-1β。此外，霉酚酸(MPA)直接抑制嘌呤代谢，阻断鸟苷核苷酸从头合成的限速酶-单磷酸脱氢酶(IMPDH)，可显著降低SARS-CoV-2感染诱导的IL-10、IFN-γ、IL-15、IL-12p40、IL-17A和TNF-α水平。然而，IL-6、GM-CSF、IL-1α和IL-1β的促炎细胞因子也显著增加，这表明干扰嘌呤代谢后炎症加剧(图4d)。此外，MPA还促进了健康供者外周血单个核细胞的基线细胞因子释放，如IL-6、IL-1α和IL-1β。考虑到代谢调控对细胞因子释放的影响，我们接下来想知道外源性细胞因子的应用是否会反过来调节代谢改变。为此，我们用细胞因子(即IL-6,IL-1α, IL-1β, IFN-γ, and TNF-α)处理健康供者的PBMC 24小时，收集细胞球和培养液进行代谢组学分析。我们的数据显示，外源性细胞因子混合物治疗没有显著改变PBMC的代谢特征。然而，细胞因子混合物确实诱导PBMCs培养液中犬尿氨酸的释放明显增加，色氨酸的释放明显减少。几种与精氨酸代谢有关的代谢物，包括精氨酸和谷氨酸，也显示PBMCs的释放显著增加。代谢物水平的这些变化与新冠肺炎患者血清中的代谢变化一致，表明这些代谢重编程可能至少部分源于SARS-CoV-2感染诱导过多的炎性细胞因子。综上所述，这些数据表明，针对宿主代谢失调的代谢物和细胞因子之间潜在的相互调节可能是抑制SARS-CoV-2诱导的炎性细胞因子释放的一种可行的方法。
（a） 实验工作流程的示意图。从模拟感染和SARS-CoV-2感染的恒河猴外周血中分离出PBMC，接种于96孔板中，用溶媒或不同药物溶解，接种后24h，定量细胞培养中细胞因子的丰度。（b-d） 分别加入1.25mM精氨酸(b)、0.1mM IDO1抑制剂Epacadostat(c)和0.1mM肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂霉酚酸(MPA，d)，24h后测定PBMCs代谢图及细胞因子和趋化因子水平。数据采用(Mean±SEM)表示。单因素方差分析，然后进行本BH多重比较检验。
讨论
据报道，慢性阻塞性肺疾病会导致新冠肺炎患者的血管损伤、免疫病理学和不良临床结局。因此，限制促炎细胞因子释放的策略正在成为治疗慢性阻塞性肺疾病的潜在疗法。越来越多的研究已经尝试了一些策略，包括针对炎性细胞因子或小分子抑制上游或下游调控通路的单克隆抗体，以抑制炎症反应。然而，更好地了解细胞因子风暴的驱动因素和识别潜在的多细胞因子阻滞剂仍然是迫切需要的。考虑到以前报道的代谢与免疫应答之间的高度相关性，以及代谢在调节病毒感染时细胞因子释放中的关键作用，我们推测代谢与CRS可能有很好的相关性，干预宿主代谢异常可能对SARS-CoV-2诱导的CRS进行调控。因此，我们描述了同一新冠肺炎患者队列中的代谢和免疫特征，我们的循环代谢物和细胞因子水平之间的网络相关性分析和PBMC体外功能验证实验揭示了精氨酸代谢、色氨酸代谢和嘌呤代谢在促炎症反应中的潜在调节作用。我们的代谢组学数据揭示了患者血清样本循环代谢物水平的变化，并确定了SARS-CoV-2感染时代谢途径的失调。精氨酸代谢、色氨酸代谢、三羧酸循环以及嘌呤和嘧啶代谢相关的代谢物发生了显著变化。在我们的研究中，我们发现新冠肺炎患者参与三羧酸循环的代谢物，包括柠檬酸、异柠檬酸、草酸琥珀酸和苹果酸都减少了，这可能表明感染SARS-CoV-2后能量产生减少。重要的是，我们发现琥珀酸增加了，这可能通过其作为炎症信号的免疫调节作用来促进细胞因子的产生。研究还表明，琥珀酸氧化对SARS-CoV-2复制至关重要。在我们的研究中观察到的几种氨基酸，如色氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸和尿素的显著减少，与其他研究高度一致。特别是，反映限速酶IDO1过度激活的色氨酸的减少和犬尿氨酸的增加与其他研究一致。值得注意的是，虽然我们证明了由SARS-CoV-2感染引起的代谢重编程与非新冠肺炎急性上呼吸道感染患者完全不同，但我们不能排除其他类型的肺炎和/或冠状病毒导致与新冠肺炎类似的代谢紊乱的可能性。本研究中新冠肺炎患者的细胞因子谱进一步证明，重症患者的IL-6、IL-1β、IL-10、IL-18和干IFN-γ等细胞因子水平显著升高。相反，在住院期间，轻度新冠肺炎患者增加的炎症反应随着临床的恢复而逐渐减轻。这些发现强调了需要新的治疗方法来阻断与CRS相关的多种细胞因子。据报道，添加α-酮戊二酸的饮食可诱导IL-10的产生，从而抑制慢性炎症，延长寿命。尤其是，新冠肺炎患者的血糖水平升高促进了SARS-CoV-2的复制和单核细胞中细胞因子的产生。最近的一项研究表明，高犬尿酸/犬尿氨酸比率与男性新冠肺炎患者的免疫反应和临床结局有关。此外，维生素D缺乏与COVID-19细胞因子的产生和疾病严重程度的失控有关，强调了新冠肺炎治疗时补充维生素D的必要性。这些发现表明，调节代谢紊乱可能成为控制细胞因子释放的一种潜在的治疗方法。有趣的是，我们研究相关网络分析显示，与轻症患者相比，重症患者的代谢物-细胞因子相关性更强。特别是，重症患者循环炎症细胞因子水平，如IL-6、IP-10和M-CSF，与构成精氨酸代谢、色氨酸代谢和核酸代谢的代谢物高度相关。此外，我们对轻度患者的聚类分析确定了四个不同的轨迹簇，描绘了新陈代谢和炎症反应之间的交叉，结果暗示代谢途径的紊乱可能是新冠肺炎CRS的部分原因。最近的研究进一步证实了IDO1-犬尿氨酸/犬尿酸-芳烃受体(AHRS)信号在SARS-CoV-2感染的炎症和多器官损伤中的重要作用，这与我们的发现一致，即循环犬尿氨酸/色氨酸比值的增加与促炎细胞因子呈正相关。此外，我们的功能验证研究还显示，IDO1抑制剂操纵色氨酸代谢导致促炎细胞因子显著下降，这表明IDO1抑制剂在控制SARS-CoV-2感染的CRS方面具有治疗潜力。精氨酸是成年哺乳动物的一种条件性必需氨基酸，在病毒感染期间参与免疫功能紊乱。同时，我们观察到循环中的精氨酸水平与CRS相关的促炎细胞因子呈显著正相关。鉴于精氨酸及其下游代谢产物(如鸟氨酸和瓜氨酸)对T细胞活化是必不可少的，从而调节先天免疫和获得性免疫，我们推测精氨酸代谢在SARS-CoV-2感染时可能涉及一个负反馈回路来抑制炎症。正如预期的那样，补充精氨酸显著抑制了外周血单核细胞对SARS-CoV-2的促炎细胞因子的升高，证实了精氨酸的抗炎作用。我们还发现抑制嘌呤代谢会加剧炎症反应，然而，抑制嘧啶生物合成途径可以阻止SARS-CoV-2的复制并抑制炎性细胞因子的释放。这些结果暗示嘌呤和嘧啶代谢平衡在病毒复制和免疫应答中的重要性。值得注意的是，外源性细胞因子治疗有助于促进精氨酸和犬尿氨酸的释放，减少健康供者PBMC向培养液中色氨酸的释放，这可能是新冠肺炎患者血清代谢改变的原因之一。这些发现为代谢改变和细胞因子释放之间的相互调控回路提供了线索，并支持代谢干预作为一种潜在的抑制过度炎症的策略。事实上，针对参与过度炎症的多种致病因素的联合药物正在涌现，作为COVID-19支持性治疗的前进方向。因此，以多种代谢途径为靶点的药物有可能构成一类新的治疗策略。由于伦理上的考虑和获取新冠肺炎患者样本的限制，我们的研究使用了从感染的恒河猴或健康捐赠者身上分离的PBMC的体外模型，验证了添加代谢物或药物抑制剂对SARS-CoV-2感染诱导的CRS的调节作用。虽然分离的PBMC体外模型已被广泛用于评估细胞因子的释放，概括了SARS-CoV-2感染后在人类身上观察到的快速病毒复制和炎症反应，但如果在体内模型或新冠肺炎患者的PBMC中进行此类分析将是理想的。我们检测了代谢干预对异种PBMC免疫应答的影响。然而，鉴于SARS-CoV-2感染降低了天然的抗病毒防御能力，而激活了炎性细胞因子的释放，对免疫细胞分类亚群的分析将有助于更准确地理解新陈代谢在调节不同免疫细胞类型释放具有不同功能的特定细胞因子(促炎症或抑制性)中的作用。综上所述，我们的研究对新冠肺炎患者的代谢和免疫状况进行了分析，结果表明，宿主代谢重新编程与促炎细胞因子的爆发密切相关。除了为新冠肺炎的进一步研究提供代谢和免疫学数据资源外，我们的研究还发现了代谢和细胞因子释放之间密切相关的新见解，从而为治疗由SARS-CoV-2感染引起的致死性CRS提供了潜在的治疗策略。
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